혈구탐식성 림프조직구증

3. 원인

HLH는 크게 원발성(1차성) HLH와 속발성(2차성) HLH 두 가지 유형으로 분류된다.^[7]

• 원발성 HLH (가족성 혈구탐식 림프조직구증, FHL)
• 증후군과 관련된 유전자의 변이로 인해 발생하며, 여러 면역 결핍 질환의 표현형 중 하나이다. 세포독성 T 세포와 자연 살해 세포가 엡스타인-바 바이러스(EBV)나 뎅기열 바이러스 등에 감염된 세포를 제거하는 데 필요한 단백질을 만드는 유전자에 기능 상실 변이(불활성화)가 생기는 것이 가장 흔한 원인이다.^[7] 이러한 변이는 ''UNC13D, STX11, RAB27A, STXBP2, LYST, PRF1 1, SH2D1A, BIRC4, ITK, CD27'', 그리고 ''MAGT1'' 유전자 등에서 발생한다.^[7]
• FHL은 보통 생후 몇 개월 이내에 증상이 나타나며, 심지어 ''자궁 내''에서도 발병할 수 있다. 그러나 일부 사례에서는 소아기 전체와 심지어 청년기까지 증상이 나타나는 경우도 있다.
• 5가지 아형(FHL1, FHL2, FHL3, FHL4, FHL5)이 있으며, 각각 특정 유전자와 관련이 있다.

• 제2형 가족성 혈구탐식성 림프조직구증(FHL2)의 경우, 거의 절반이 양쪽 대립 유전자 PRF1 돌연변이로 인해 발생한다.^[15]
• 가족성 혈구탐식 림프조직구증(FHL)은 부모 근친 결혼에서 더 흔하게 나타나는 상염색체 열성 질환이다.
• 염증이 중추신경계에 국한된 1차 HLH의 아형도 존재한다.
• 가족성 혈구탐식 림프구증(FHL)은 상염색체 열성 유전으로 발병하며, 퍼포린(Perforin), 신택신11(syntaxin11), 뭉크13-4(Munc13-4), 뭉크18-2(Munc18-2) 등이 원인 유전자로 보고되었지만, 유전자가 특정되지 않은 경우도 있다.
• X 연관 림프 증식성 질환 (XLP, Duncan 병)
• 반성 유전으로 발병하며, EB 바이러스에 대한 비정상적인 면역 반응을 특징으로 한다.

• 백색증을 동반하는 면역 결핍 증후군
• 2형 그리셀리 증후군(GS II): 상염색체 열성 유전으로 발병한다.
• 체디악-히가시 증후군(CHS): 상염색체 열성 유전으로 발병하며, 백색증과 혈구탐식 림프구증 발병, 세포 내 거대 과립의 존재를 특징으로 한다.
• 2형 헤르만스키-푸들락 증후군(HPS II): 상염색체 열성 유전으로 발병하며, 백색증과 혈소판 기능 장애로 인한 출혈 경향을 특징으로 한다.

• 속발성 HLH (후천성 혈구탐식 림프조직구증)
• 전신 감염, 면역 결핍, 기저 악성 종양 등 강력한 면역 활성화 후에 발생한다.
• 면역 체계가 EBV 감염 세포를 공격하는 능력이 약화되는 악성 종양 및 비악성 질환과 관련이 있으며, 이러한 질환에 의해 촉진되는 것으로 여겨진다.^[7]
• 관련 악성 질환: T 세포 림프종, B 세포 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 등.
• 류마티스 질환의 경우, 대식세포 활성화 증후군으로 더 자주 언급되며, 전신성 소아 특발성 관절염, 성인형 스틸병, 전신성 홍반성 루푸스에서 가장 자주 발생한다. 소아 특발성 관절염, 소아 가와사키병, 류마티스 관절염에서는 드물게 발생한다.^[7]
• 중증 복합 면역 결핍증, 디조지 증후군, 위스콧-알드리치 증후군, 운동 실조-모세 혈관 확장증, 선천성 각화 이상증과 같은 면역 결핍 질환에서도 드물게 발생한다.^[8]
• EBV, 거대세포 바이러스, HIV/AIDS, 세균, 원생동물, 곰팡이, SARS-CoV-2 등에 의한 감염에서도 발생한다.^[9][10][11]
• 골수 또는 기타 장기 이식, 화학 요법, 면역 억제제 치료와 같은 의인성 원인으로 인해 발생할 수도 있다.^[12]

• 기타
• 바이러스 관련 혈구탐식성 증후군(VAHS)
• EBV-AHS: 엡스타인-바 바이러스(EBV)에 의한 가장 중증형 HPS
• 그 외 거대세포 바이러스, 파보 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 대상 포진 바이러스, 홍역 바이러스, 사람 헤르페스 바이러스 8형, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 등의 바이러스나, 브루셀라증, 결핵균, 리슈만편모충, 또는 그람 음성 간균과 진균에 의해 발생했다는 보고가 있다.
• 자가면역 질환 관련 혈구탐식성 증후군(AAHS)
• 전신 홍반 루푸스에 동반되는 것
• 그 외 류마티스 관절염, 성인 스틸병 등 대부분의 교원병에 합병된다는 보고가 있지만, 왠지 이 병형의 HPS는 경증이며, 스테로이드가 효과를 보이는 경우가 많다.
• 악성 종양 관련 혈구탐식성 증후군(MAHS)
• 림프절 외 NK/T 세포 림프종을 비롯한 악성 림프종이나 백혈병
• 도카이 촌 JCO 임계 사고의 희생자 A(35세)가 발병했지만^[35], 메커니즘은 현재까지 불명이다.

4. 병태생리

혈구탐식성 림프조직구증(HLH)의 병태생리는 유전적 또는 후천적 원인으로 인해 발생하며, 유발 요인에 노출되면 억제되지 않는 면역 반응을 일으킨다. 손상된 NK 세포의 세포독성은 HLH의 특징이다. 가족성 HLH의 모든 유전적 결함은 과립 의존성 세포독성과 관련이 있다. 감염된 세포와 항원 제시 세포를 제거하고 면역 반응을 종료하지 못하면 면역계의 통제되지 않은 증식과 활성화로 이어져 과도한 사이토카인이 방출된다. 이 세포들은 이후 장기에 침투하여 더 많은 사이토카인을 방출하여 임상 양상을 보인다.

발열은 IL-1, IL-6 및 TNF-알파에 의해 유발되고, 혈구 감소증은 TNF-알파와 TNF-감마에 의한 조혈 억제 효과 때문이다. TNF-알파와 TNF-감마는 또한 지단백 리파아제의 억제를 유발하거나 트리글리세리드 합성을 자극할 수 있다. 활성화된 대식세포는 페리틴과 플라스미노겐 활성제를 분비하여 과섬유소분해를 유발한다.^[16]

5. 진단

HLH(혈구탐식성 림프조직구증) 진단은 Histiocyte Society의 HLH study group에서 제안한 기준에 따라 이루어진다. 초기에는 다음 5가지 기준을 모두 만족해야 진단했다.^[39][37]

이후 HLH-2004에서는 다음 기준이 추가되어, 총 8가지 기준 중 5가지 이상을 만족하거나 유전자 진단을 통해 진단한다.

|-

| 혈중 중성지방 수치 상승 (공복 시, 265mg/100ml 이상) 및/또는 혈액 내 피브리노겐 감소(≤ 150mg/100ml)

|-

| 페리틴 ≥ 500ng/ml

|-

| 골수, 비장 또는 림프절에서 혈구탐식

|-

| 낮은 또는 부재하는 자연 살해 세포 활성

|-

| 가용성 CD25 (가용성 IL-2 수용체) >2400 U/ml (또는 지역 참조 실험실 기준)

|}

또한 가족성 HLH의 경우 악성 종양의 증거가 없어야 한다.

성인 HLH 진단에는 8가지 기준 중 5가지 모두가 필요하지 않으며, 진단 지연은 사망률 증가로 이어지므로 높은 의심 지수가 필요하다. 소아 인구에서 개발된 진단 기준은 성인 HLH 환자에게는 검증되지 않았다.^[24] HLH 진단을 개선하기 위해 HScore를 사용하여 개인의 HLH 위험을 추정할 수 있다.^[25] 성인의 경우 가용성 IL-2 수용체는 HLH에 매우 민감한 마커로, 2400 U/mL 미만에서는 HLH를 배제하는 데 100% 민감도를 보였고, 2515 U/mL에서 진단하는 데 최적의 컷오프(민감도 100%, 특이도 72.5%)를 보였으며, >10 000 U/mL에서 93%의 특이도를 보였다.^[26]

감별 진단으로는 속발성 HLH, 대식세포 활성화 증후군, X 연관 림프증식성 질환 등 기타 원발성 면역 결핍증이 있다. 자가면역 림프 증식 증후군과 혼동될 수 있으며,^[27] 강렬한 염증 증후군이므로 패혈증과 감별해야 한다.^[28]

후천성 또는 속발성 HLH는 바이러스, 세균, 곰팡이, 기생충 감염과 관련되거나 림프종, 자가면역 질환, 대사 질환과 관련하여 진단된다. 후천성 HLH는 NK 세포 활성이 감소, 정상이거나 증가할 수 있다.

6. 검사

혈액 검사에서는 일반적으로 범혈구 감소증(빈혈, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증 포함)이 나타난다. 골수에서는 혈구탐식작용이 나타날 수 있다. 간 기능 검사 결과는 대개 상승하며, 혈액 내 단백질 알부민 수치는 낮게 나타나는 것이 일반적이다.

혈청 C 반응 단백질, 적혈구 침강 속도, 페리틴 수치는 현저하게 상승한다. 소아의 경우 10000 μg/L 이상의 페리틴 수치는 HLH 진단에 매우 민감하고 특이적이지만,^[17] 성인 HLH 환자의 경우 페리틴의 진단적 유용성은 떨어진다.^[18]

혈청 피브리노젠 수치는 대개 낮고 D-이합체 수치는 상승한다. 스핑고미엘린분해효소가 상승한다.^[19] 골수 생검은 조직구증을 보여준다.^[20]

최근 체계적 문헌고찰에서 발열 97.2%, 간비대 70.2%, 비장비대 78.4%, 혈소판 감소증 90.1%, 빈혈 76.0%, 혈청 페리틴 ≥500 μg/L 97.1%의 통합 비율이 보고되었다. 뎅기열 혈구탐식성 림프조직구증 환자의 치명률은 14.6%이다.^[6]

혈구를 먹어 치우기 때문에 적혈구, 백혈구, 혈소판이 급격히 감소한다. 특히 혈소판 감소가 심하면 치료를 시작하기도 전에 심각한 출혈(뇌출혈, 소화관 출혈 등)을 일으켜 사망에 이를 수 있다. 응고 능력 또한 저하된다. 트리글리세라이드가 비정상적으로 상승하는 것은 특징적이라고 한다. 피브리노겐은 감소한다. 페리틴, 가용성 IL-2 수용체의 상승은 (발열 + 혈구 감소라는 검사 전 정보를 포함하면) 진단적인 정보가 된다. 종양 표지자 중 하나인 NSE도 상승한다고 한다.

7. 치료

우선적인 치료는 과도한 염증반응을 억제하는 것이며, 이와 동시에 치료 가능한 유발원인을 찾아내는 것이다.^[37]

거의 모든 치료가 항염증제 코르티코스테로이드를 중심으로 면역을 억제시키는 방식으로 이루어진다. HLH-96, HLH-2004 연구에서는 에토포시드를 사용하여 증상 관해를 유도했다. 면역억제제인 시클로스포린도 병행하거나 대체하여 사용한다. HLH는 특정 시점의 면역 생리학적 상태를 설명하는 것이다.

국제 조직구 학회는 HLH가 발생하는 여러 상황에 대한 발표된 합의 관리 문서를 수집했다.^[29]

HLH의 최적 치료법에 대한 논쟁이 여전히 진행 중이지만, 현재의 치료 요법은 일반적으로 고용량의 코르티코스테로이드, 에토포시드 및 사이클로스포린을 포함한다. 정맥 내 면역 글로불린도 사용된다. 다른 약물에는 사이토카인 표적 치료가 있다.

2018년 11월 20일, 미국 식품의약국(FDA)은 소아 및 성인 원발성 HLH 치료를 위해 항-IFN-감마 단클론 항체 에마팔루맙(상표명 Gamifant)을 승인했다.^[30]

2021년 10월, 영국 국민건강보험(NHS) 잉글랜드는 ''임상 위임 정책: 모든 연령대의 성인 및 어린이를 위한 혈구탐식성 림프조직구증(HLH) 치료제 아나킨라''를 발표하여 아나킨라(수정된 재조합 인터루킨 1 수용체 길항제)를 HLH 치료에 사용할 수 있도록 했다.^[31]

기본적으로는 기저 질환 치료가 우선이지만, 엡스타인-바 바이러스에 의한 최중증형 등에서는 조기에 에토포시드와 같은 매우 강력한 치료에 착수해야 한다고 알려져 있다 (HLH-94 프로토콜). 새로운 치료법에서는 사이클로스포린을 조기부터 병용한다 (HLH-2004 프로토콜).

8. 예후

혈구탐식성 림프조직구증(HLH)의 예후는 좋지 않으며, 전체 사망률은 50%에 이른다.^[32] 악성 종양과 관련된 HLH는 특히 예후가 나빠, 환자의 절반이 1.4개월 이내에 사망하는 반면, 종양과 관련 없는 HLH 환자는 22.8개월이었다.^[32]

그러나 일부 이차성 HLH는 자가 제한적일 수 있으며, 지지적 의료 치료(예: 정맥 내 면역 글로불린)만으로도 완전히 회복될 수 있다.^[14] 세포 독성 및 면역 억제 치료 없이 장기적인 관해를 보이는 경우는 HLH를 앓고 있는 성인의 대다수와 중추 신경계(뇌 및/또는 척수)가 침범된 환자에게는 드물다.^[14]

최근 체계적 문헌고찰에서는 발열 97.2%, 간비대 70.2%, 비장비대 78.4%, 혈소판 감소증 90.1%, 빈혈 76.0%, 혈청 페리틴 ≥500 μg/L 97.1%의 통합 비율이 보고되었다. 뎅기열 혈구탐식성 림프조직구증 환자의 치명률은 14.6%이다.^[6]

9. 역사

1939년에 조직구성 수질 망상 세포증이라는 용어로 혈구탐식성 림프조직구증(HLH)에 대한 최초 보고가 발표되었다.^[33] 1952년에 두 번째 보고가 발표되었으며, 그해에 이 질환의 명칭이 변경되었다.^[34]

10. 연구 동향

최근 체계적 문헌고찰에서 발열 97.2%, 간비대 70.2%, 비장비대 78.4%, 혈소판 감소증 90.1%, 빈혈 76.0%, 혈청 페리틴 ≥500 μg/L 97.1%의 통합 비율이 보고되었다. 뎅기열 혈구탐식성 림프조직구증 환자의 치명률은 14.6%이다.^[6]

참조

_[1] 논문 Hemophagocytic syndromes and infection
_[2] 웹사이트 Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: MedlinePlus Genetics https://medlineplus.[...] 2021-01-24
_[3] 논문 Your critical care patient may have HLH (hemophagocytic lymphohistiocytosis) 2016-01-01
_[4] 논문 How can an internal medicine specialist save a patient with hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)? 2020-03-05
_[5] 논문 An Overview of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis 2017-08-01
_[6] 논문 Dengue hemophagocytic syndrome: A systematic review and meta-analysis on epidemiology, clinical signs, outcomes, and risk factors https://onlinelibrar[...] 2018-11
_[7] 논문 Comparing hemophagocytic lymphohistiocytosis in pediatric and adult patients 2017-12
_[8] 논문 The syndrome of hemophagocytic lymphohistiocytosis in primary immunodeficiencies: implications for differential diagnosis and pathogenesis 2015-07
_[9] 논문 COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression 2020-03-28
_[10] 논문 Cytokine Storm 2020-12-03
_[11] 논문 Calm before the Storm 2022-02-03
_[12] 논문 A consensus review on malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults 2017-09
_[13] 논문 Epstein–Barr Virus and Hemophagocytic Lymphohistiocytosis 2017
_[14] 서적 GeneReviews 2013-01-17
_[15] 논문 Human perforin mutations and susceptibility to multiple primary cancers 2013-04
_[16] 논문 Advances in understanding the pathogenesis of HLH 2013
_[17] 논문 Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. 2008-06
_[18] 논문 Marked hyperferritinemia does not predict for HLH in the adult population 2015-03-05
_[19] 논문 Evaluation of the role of secretory sphingomyelinase and bioactive sphingolipids as biomarkers in hemophagocytic lymphohistiocytosis 2013-11
_[20] 문서 Lymphohistiocytosis,+Hemophagocytic
_[21] 논문 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis 2021-08-04
_[22] 논문 Pediatric CNS-isolated hemophagocytic lymphohistiocytosis 2019-05
_[23] 논문 Hematopoietic cell transplantation for hemophagocytic lymphohistiocytosis: a journey of a thousand miles begins with a single (big) step 2008-10
_[24] 논문 How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis in the adult patient. 2015-05-07
_[25] 논문 Development and Validation of the HScore, a Score for the Diagnosis of Reactive Hemophagocytic Syndrome 2014-09-09
_[26] 논문 Soluble interleukin-2 receptor is a sensitive diagnostic test in adult HLH. 2017-12
_[27] 논문 Autoimmune lymphoproliferative syndrome misdiagnosed as hemophagocytic lymphohistiocytosis 2013-11
_[28] 논문 Similar but not the same: Differential diagnosis of HLH and sepsis 2017-03
_[29] 웹사이트 https://www.histiocy[...]
_[30] 웹사이트 Press Announcements – FDA approves first treatment specifically for patients with rare and life-threatening type of immune disease https://www.fda.gov/[...] 2018-11-20
_[31] 서적 Clinical Commissioning Policy: Anakinra for Haemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH) for adults and children in all ages https://www.england.[...] 2021-10-14
_[32] 논문 Prognostic factors and outcomes of adults with hemophagocytic lymphohistiocytosis. http://www.mayoclini[...] 2015-12-14
_[33] 논문 Histiocytic Medullary Reticulosis 1939-07-22
_[34] 논문 Familial Haemophagocytic Reticulosis 1952-12
_[35] 간행물 過去の急性放射線障害の事例及び検査に関する医学的指針（前川委員提出資料） https://www.mhlw.go.[...] 厚生労働省
_[36] 논문 Neuron-specific enolase in hemophagocyitc lymphohistiocytosis: a potential indicator for macrophage activation ? 2000-07
_[37] 논문 혈구포식 림프조직구증식증 2017
_[38] 웹사이트 D76.1 혈구탐식성 림프조직구증 (Haemophagocytic lymphohistiocytosis) https://helpline.nih[...]
_[39] 논문 HLH-94: a treatment protocol for hemophagocytic lymphohistiocytosis 1997
_[40] 논문 Prognostic factors and outcomes of adults with hemophagocytic lymphohistiocytosis Elsevier 2014-04